约4%的EGFR突变患者携带20号外显子插入突变，由于空间位阻效应的存在，这部分患者对目前已经上市的一代、二代及三代EGFR-TKI均缺乏响应。以铂类药物为基础的化疗依然是这部分患者的标准治疗手段，但总体预后较差。近期，JCO杂志发表了20插入患者新的治疗选择——amivantamab(JNJ-372)的疗效及安全性数据。cxY帝国网站管理系统
研究背景：在肺癌领域，EGFR是最常见的驱动基因突变，其中，85%的患者携带19缺失或21L858R突变，第三常见的突变为20插入突变。目前已经发现了超过200种不同的插入类型，携带EGFR第20外显子插入突变的患者，由于空间位阻效应的存在，TKI类药物无法很好结合，导致对目前已批准的一代、二代及三代药物均具有较差的客观响应率(0%~9%)。因此以铂类药物为基础的化疗为标准治疗，但OS较差，仅有16个月左右，与携带敏感突变患者39个月左右的OS具有较大差异。
amivantamab(JNJ-372)是一款人源化EGFR-Met双特异性抗体，可通过结合胞外段区域，促进受体-抗体复合物的降解。本研究旨在评估Amivantamab(JNJ-372)在铂类药物经治的非小细胞肺癌且携带20插入患者中的疗效、安全性及药代动力学。
研究方法：这是一项开放标签、多中心、I期临床研究且首次在人体中进行。入组标准如下：组织病理学或细胞病理学确认的转移性或不可切除非小细胞肺癌；PS评分0~1分；既往接受过铂类药物治疗进展或患者无法接受铂类药物治疗或拒绝接受铂类药物治疗；至少有一个可测量病灶。在队列扩展阶段，需要对患者进行EGFR及MET基因检测。患者不允许接受针对20插入的TKI类药物治疗，未经治疗或活动性脑转移患者同样不允许入组。爬坡阶段首要研究目标是确定最大耐受剂量及II期推荐剂量，队列扩展阶段的主要目的是确认剂量限制性毒性及ORR。爬坡阶段采取传统的3+3爬坡，在队列扩展阶段给予标准剂量的治疗，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意，疗效每6周进行一次评估。
研究结果：从2016年5月至2020年6月，共计362例患者纳入本研究，队列扩展及爬坡阶段，共计258例患者接受II期推荐剂量治疗，即1050 mg或1400 mg(体重超过80kg)，前4周每周给药一次，随后每两周给药一次(图1)。
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图1 研究设计cxY帝国网站管理系统
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在疗效评估人群中，59%为女性，所有患者既往均接受过铂类药物治疗，22%的患者既往有脑转移病史，中位既往治疗线数为两线，25%的患者既往接受过EGFR-TKI治疗，46%的患者既往接受过免疫治疗。
药代动力学：给予1750 mg治疗后，未观察到最大耐受剂量，综合疗效及安全性，后续推荐给药剂量为1050 mg (体重小于80kg)或1400 mg (体重大于80kg)。
安全性：中位治疗持续时间为3.7个月，与EGFR通路有关的AE包括：皮疹86%、甲沟炎45%、口腔黏膜炎21%、腹泻12%；与MET通路被阻断导致的不良反应包括低白蛋白血症27%、外周水肿18%。3度及以上不良反应发生率为35%，最常见的为低钾血症6%，此外，皮疹、肺栓塞、腹泻和粒细胞下降发生率均为4%，治疗相关3度及以上发生率为16%，最常见的包括皮疹4%以及粒细胞下降30%，严重不良反应发生率为30%，13%的患者因治疗相关的不良反应导致剂量降低，并有4%的患者永久性终止治疗疗效(图2)。
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图2 安全性数据cxY帝国网站管理系统
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疗效：在疗效分析人群中，分别有3例和29例患者评估为CR及PR，ORR为40%。中位响应持续时间为11.1个月，75%的患者在首次疗效评估时即观察到客观响应，研究者评估的ORR为36%，所有不同临床病理特点的患者均观察到了客观响应，81例患者采集了外周血进行ct-DNA的检测，其中63例患者有可测量的ct-DNA并发现25种不同的插入类型，不同的插入类型均观察到了客观响应(图3)。
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图3 患者的瀑布图cxY帝国网站管理系统
数据分析时，共有47例患者出现疾病进展或死亡事件，中位PFS为8.3个月；23例患者出现死亡事件，中位OS为22.8个月。
研究结论：Amivantamab(JNJ-372)通过其特殊的结构，为铂类药物进展且携带EGFR第20外显子插入的患者带来持久响应。
